JORNADAS SOBRE ATAXIA. Fuenlabrada. 20, 21, 22 de marzo del 2003.

Resumen realizado por Verónica Camarena, Tomás Redondo, e Isabel Campos.

Estas Jornadas sobre ataxia, dirigidas a pacientes y familiares, han sido organizadas por la recién creada Asociación de Ataxias de Fuenlabrada (sus dirigentes también pertenecen como socios individuales a la Federación de Ataxias de España), y han sido patrocinadas por el Excmo. Ayuntamiento de Fuenlabrada.

En las mismas, en calidad de invitados, han participado personas de la Junta Directiva de FEDAES.

Las jornadas comenzaron el día 20 de marzo a las 7 de la tarde en el Salón de Actos del Excmo. Ayuntamiento de Fuenlabrada. En la presentación de las mismas participaron, como Autoridades, el Sr. Alcalde de la localidad (D. Manuel Robles), la Sra. Secretaria General de la Consejería de Sanidad de la Junta de Andalucía, y la Sra. Presidenta de la Asociación de Ataxias de Fuenlabrada (Dª Isabel González). También como presentadores y a lo largo del desarrollo de la sesión intervinieron el Dr. Jesús Ávila, el Dr. Ginés Morata, el Dr. Carlos Simón Vallés, y el Dr. Enrique Roche Collado.

Dr. CARLOS SIMÓN VALLÉS, Prof. de la Universidad de Valencia. Instituto de Fertilidad:

Expuso una serie de cuestiones sobre las células madre, cuya forma más apropiada de llamarlas sería CÉLULAS TRONCALES. Describió tres tipos de células: embrionarias, fetales, y adultas. Señaló que eran las primeras las que en principio tenían más potencialidad de diferenciación (totipotentes). Mientras, los otros dos tipos sólo eran multipotentes y, generalmente, ya estaban a medio diferenciar en el tejido de origen y, por tanto, era problemático trasplantarlas a otros tejidos distintos.

Células embrionarias: comentó los éxitos obtenidos en trasplantes de células embrionarias a enfermos víctimas de accidentes cerebrovasculares en ensayos en fases I y II y en enfermos de Parkinson en ensayos fase I. Estas células son las que se extraen de un blastocito de 6 días. De momento no se sabe de qué pueden llegar a ser capaces, sin embargo en USA ya hay estudios con éxito en las fases I y II.
· Fase I: Infartos.
· Fase II: Accidentes Vasculocerebrales.
· Fase III: Enfermedades neurodegenerativas, posiblemente también sean exitosas. Se probará en Parkinson.

Células madre adultas: Son las que regeneran tejido dependiendo de la región de la que se extraigan, pero tienen un problema y es que se fusionan. Con estas células ya existen ensayos preclínicos.

Habló de pruebas en ratas con nervios seccionados o aplastados, éstas tienen una alta capacidad de regeneración. Las ratas se recuperan al 100 %, ya que hay una inflamación, cosa que no sucede en las ataxias, aparte de que también la capacidad de regeneración en los nervios centrales es baja.

¿Qué se puede hacer respecto a las ataxias? Ataxia de Friedreich:

· Terapia génica.

El Sistema Nervioso Central es lo único que de momento no se renueva. Para todo lo demás existen trasplantes. Esta tecnología continuamente se está intentando mejorar.

¿Qué se ha hecho con las células troncales(madre) adultas en el Sistema Nervioso?:

· Las células troncales adultas no sirven en el cerebelo (ataxias).

Se han implantado de un hipocampo a otro y no existen dificultades, ya que de un corazón a otro, por ejemplo, las células son MULTIPOTENTES: señalando una posibilidad de trasplantes celulares de unas zonas del cerebro a otra. Han tenido buena aceptación en pacientes de Parkinson con células del cuerpo estriado, y en enfermos de Huntington tratados con las mismas células procedentes de fetos surgidos de abortos. Habló también de los problemas que han tenido con las células madre de unas zonas del cerebro al transplantarlas a otras: funcionaron los trasplantes de células de hipocampo a hipocampo, a bulbo olfativo, y han fracasado al trasladarlas al cerebelo: se diferenciaban como células de glía (oligodendrocitos).

· Las células troncales Embrionarias:

Éstas sí que servirían, ya que tienen un gran potencial terapéutico, pero existiría un problema inmunológico cuya solución debiera ser la clonación terapéutica o el desarrollo de bancos de células madre, lo suficientemente extensos como para poder elegir las menos agresivas desde el punto de vista inmune.

Se centró en explicar o justificar la validez del modelo Drosophila melanogaster (mosca del vinagre) para la investigación sobre el desarrollo humano. Explicó que los humanos tenemos un 70 % de los genes igual al de las moscas, un 90 % igual al de las ratas, y un 95 % igual al de los chimpancés.

Lo que diferencia a cada tipo de ataxia es que a cada una le falta una proteína diferente. Este investigador nos transmitió cierto optimismo, a pesar de que tenemos un 30 % de los genes diferentes a los modelos que él emplea en sus ensayos. De hecho, hay investigadores en España que han trabajado y trabajan en ese modelo para ataxias tanto para recesivas como dominantes.

Habló de la diabetes y reconoció no haberse aventurado por el campo de las ataxias. Explicó acerca de la insulina.

El tipo de diabetes que afecta a los enfermos de ataxia suele ser la beta diabetes, la cual puede provocar ceguera, nefropatías, cardiopatías, o, incluso, necesidad de amputaciones. Beta es el nombre que reciben las células que producen insulina en los islotes pancreáticos. Los tipos de diabetes se nombran por un número: tipo I, II, etc. La diabetes se puede tratar de pendiendo de cuál sea el tipo mediante inyecciones o a través de medicamentos orales, estas formas no tenían solución hasta hace bien poco. Ahora, gracias al descubrimiento del grupo de Bernat Soria, está aplicándose, con pleno resultado, el transplante de islotes de páncreas en el hospital Carlos Haya. La forma de aplicarlo es sencilla, el mayor problema es que hacen falta tres páncreas para recupera tan sólo uno... y no se disponen de suficientes, por lo cual se tienen que superar ciertos requisitos para poderse beneficiar de esta novedosa técnica. En el caso de células pancreáticas, la dificultad está en dirigir las células troncales hacia células beta, pero la implantación es muy sencilla: en caso de neuronas, surgen con bastante más facilidad, lo que pasaría es que la dificultad sería mucho mayor a la hora de llevarlas al cerebelo.

También habló sobre la polémica surgida sobre las células embrionarias. Cuando éstas no son capaces de generar embriones, por tanto, no tendría que haber problema ninguno de ética. Se están recogiendo firmas para su aprobación en España. Otra solución estaría en las próximas elecciones.

Dr. SALVADOR MARTÍNEZ, Director de Laboratorio Embriología y Experimentación. Universidad Miguel Hernández (Alicante).

Explicó que en el cerebro hay células que continuamente están produciendo células reponiendo las células madre.

Se están haciendo pues dos protocolos con células madre

· Si se aumenta el número de células madre en el cerebro lesionado, dicha lesión disminuye.
· Con células madre hematopoyéticas (a partir de ellas se forman las células sanguíneas) las cuales después de 7 a 15 días se convierten en células madre del Sistema Nervioso.

En ataxias van muriendo dos tipos de células: las de Purkinje y las PCD.

Actualmente, en ataxia se está probando en ratas con células madre de la médula ósea, y en Esclerosis Múltiple también, y produce oligodendrocitos ya que en Esclerosis Múltiple hay inflamación.

También comentó la existencia de la posibilidad de transmitir células madre a través de la sangre sin inconvenientes de rechazo ni de creación de células raras en otras partes del cuerpo.

Disertó sobre las características que ha de presentar un medicamento para ser considerado como huérfano. Ha de ser destinado a enfermedades raras (poco frecuentes): que afecten únicamente de 3 a 10 por cada diez mil personas.

Criterios por los que un medicamento se considera como "huérfano":
1- Prevalencia.
2- Gravedad.
3- Plausibilidad (esperanza de mejora).
4- Beneficio Sustancial.

De 232 medicamentos que el año pasado se consideraban como huérfanos, 112 a principios de este año han sido aprobados, pero sólo se comercializan 8 aprobados por la EMEA (Agencia Europea del Medicamento).

La idebenona en la actualidad está en ensayo, de ahí que se encuentre alguna que otra dificultad para recibirla, aunque está probada su eficacia por la Dra. Pineda, el Dr. Pierre Rustin, y el Dr. Michael Koening, etc. Hasta que no haya ensayos clínicos suficientes, siguiendo toda la metodología científica, no se podrá prescribir de manera generalizada en los países europeos.

D. José Félix, además del puesto que ocupa en la Agencia Española del Medicamento, también forma parte del Organismo, dependiente de la Agencia Europea del Medicamento, que se encarga de dar el calificativo de "huérfano" a los medicamentos presentados para conseguir esta denominación.

El hecho de que un fármaco sea considerado huérfano tiene importantes ventajas para las compañías farmacéuticas como no tener que pagar las tasas oficiales, y, además, la exclusividad de venta del fármaco para la Unión Europea durante diez años.

El Profesor Torres disertó sobre el IGF-I, que sería un posible tratamiento para la ataxia. Las ratas de laboratorio tratadas con IGF-I demuestran que su ataxia va disminuyendo con el paso del tiempo hasta llegar a un 100 % de su recuperación en estados no muy avanzados de la enfermedad... en estados avanzados no se llega a la recuperación total... está probado en Ataxia esporádica, ataxia de Friedreich y en las SCAs. La administración a darse sería muy parecida a la de la insulina, bajo inyección subcutánea 1 a 2 veces al día, sin poderse interrumpir el tratamiento.

En USA y Canadá está puesto en marcha un ensayo clínico en el que participan unas 300 personas afectadas de Esclerosis Lateral Amiotrófica. En Estados Unidos les proporciona el medicamento el Laboratorio Cephalon.

En España se ha planeado un proyecto de investigación con este fármaco para 30 pacientes afectados de ataxia, pero los laboratorios dueños del fármaco se niegan a venderlo, aduciendo escasez de producción y también que dejarían desabastecidos a sus propios países

El Dr. Arpa, presentó los resultados obtenidos en el tratamiento con idebenona en enfermos de Ataxia de Friedreich en la Paz. A dosis de 5 mg/kg/día el resultado obtenido es:
· Un 46 % de los pacientes sigue empeorando.
· Un 15 % mejora.
· Un 39 % sigue casi igual.

Si se aumenta la dosis probablemente hay más tanto por ciento de pacientes con mejoría. Por tanto, va a empezar un nuevo ensayo a dosis de 10 mg/kg/día, ya que en USA se está probando a una dosis muchísimo mayor y no hay contraindicaciones ni efectos secundarios. De hecho, en USA, donde se ha probado ya que no existe toxicidad, las dosis han sido desde 5 mg/kg/día hasta 75 mg/kg/día.

Afirma que la idebenona disminuye la masa del ventrículo y en algún caso ha disminuido algún problema del sistema nervioso. También comentó otros fármacos probados en ataxia, sin que hasta la fecha ninguno de los mismos hubiera resultado eficaz.

Posteriormente, informó sobre el proyecto de investigación científica con el factor IGF-I en un grupo de 30 enfermos de ataxia a realizar en el Hospital la Paz, y el apoyo con que cuenta para ello de relevantes neurólogos de otros hospitales. Las dificultades encontradas para la puesta en marcha de este proyecto de investigación científica hasta la fecha han sido numerosas, aunque siempre provenientes de las compañías farmacéuticas. Por parte de las Autoridades Sanitarias, de la Dirección del Hospital, del Comité de Ética, y de la Federación de Ataxias de España, el apoyo ha sido total. Los laboratorios con quienes el Servicio de Farmacia de la Paz se ha puesto en contacto, todos les han negado la venta del producto. El tema de cómo conseguir el fármaco, se intenta retomar otra vez, para tratar de conseguir en un medio plazo el producto, a través de las Autoridades Ministeriales, con el Servicio de Farmacia de la Paz, representantes de FEDAES, y las compañías farmacéuticas.

Dr. ALBERTO MARTÍNEZ SERRANO, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa.

Habló sobre la terapia celular con células provenientes de ratones abortados, de las posibilidades que se están consiguiendo, de los múltiples inconvenientes todavía no resueltos, y de todo lo relacionado con la terapia celular. Aunque lamentó no hacerse suficiente investigación básica sobre este tema en proporción a las expectativas creadas, se congratuló del enorme número de excelentes investigadores y de laboratorios que han tomado como tema central esta clase de investigaciones, lo cual repercutirá positivamente en ir solucionando los problemas actuales.

Células embrionarias: Hace 3 o 4 años se implantaron en ratas células inmaduras capaces de generar células maduras en el cerebelo, algunas de las cuales se mantenían (tremenda capacidad de proliferación): De momento llevan con estas células 5 años y aún no han perdido su capacidad de procrear, o sea, es alentador.

Estas células se sacan del interior del blastocito (células troncales). Estos tipos de células, implantadas, provocan tumores cerebrales constituidos por muy diversos tipos de tejidos (realmente los tejidos que aparecen en el embrión).

Células del sistema nervioso: Estas células pierden la capacidad de proliferación (difíciles de cultivar). Son obtenidas del cordón fetal, pero la ventaja es que no generan vísceras. Estas células se modifican por sí solas, y solamente alcanzan año y medio de vida.

Expuso algunos aspectos de la terapia génica, sus investigaciones con el virus del herpes como vector para introducir genes en las neuronas, y la posibilidad de introducir los de la frataxina y del IGF1. Estos trabajos actuales están dando resultados muy satisfactorios en ratas. Estudian mecanismos de neurodegeneración. Remarca la importancia de tener modelos de ratones transgénicos para generar nuevos fármacos. Actualmente ése ya no es un problema en el caso de la Ataxia de Friedreich.

El problema de los fármacos contra las ataxias está en que éstos tiene que pasar la barrera hematoencefálica, cosa que no es fácil.

Actualmente, hay muchos laboratorios trabajando en terapia génica. Con ella, utilizando virus modificados para que sean capaces de llevar el gen hasta el núcleo celular, pero sin capacidad de producir enfermedad (es decir quitarles la patogeneidad), se pretende dar a la célula la proteína que le falta para restituir la función perdida. Se está trabajando con esta técnica en ratones transgénicos de Ataxia de Friedreich y de otras enfermedades del cerebro. Se ha implantado en el interior del cerebelo, concretamente en la zona llamada oliva inferior, el virus una sola vez y funciona durante 40 a 60 días (más días no siguieron comprobándolo), ya que el virus se transmite de una a tres neuronas sin generar muerte en ninguna.

Una de las ventajas de esta tecnología, cuando se mejore el vector (el virus portador del gen) para las enfermedades del sistema nervioso, es que las neuronas no se reproducen por lo que no es tan complicado como en otras células, que al generarse nuevas células, no se reproduce también el gen introducido previamente. Otra ventaja es que el gen trasplantado no se integra en el cromosoma, pero se regula de la misma forma que si estuviera formando parte del cromosoma.

El Dr. Enríquez dio una brillante conferencia sobre las técnicas de rehabilitación utilizadas habitualmente y cómo en determinados movimientos, estos pueden mejorarse por repetición, y cómo ha tenido casos de personas con cáncer de cerebelo, que una vez éste curado, se han rehabilitado totalmente. Es decir, para él la rehabilitación se ha de hacer en cualquier situación y circunstancia para mejorar o al menos para mantener las capacidades residuales de los enfermos de ataxia y poder permanecer el mayor tiempo posible con autonomía personal.

El Dr. Rustin basó su metodología en una breve exposición seguida un turno para contestar a las preguntas realizadas por los asistentes a la reunión. Actuó de traductora la Dra. Maravillas Izquierdo, del CISATER (Centro de Investigación para el Síndrome del Aceite Tóxico y Enfermedades Raras).

Habló de los efectos de la idebenona y que actúa donde tiene que actuar. Sobre la función de la frataxina explicó que, aunque no está definitivamente determinada, parece que es una señal celular de que hay un problema en la oxidación.

Respecto al posible nuevo fármaco que se estaba probando en Nueva Zelanda, llamado "mitoquinona", dice que no ha dado los resultados que esperaban y que, por tanto, queda descartado como un futuro nuevo fármaco para frenar los síntomas de la Ataxia de Friedreich..

Su grupo está trabajando con varias substancias para intentar formar un gran antioxidante, pero esto llevará años. Se quiere intentar dar a los pacientes de Ataxia de Friedreich idebenona combinada con otras moléculas que refuercen el efecto de ésta, para así poder observar si hay mayor mejoría que con la idebenona sola.

Han observado que en algunos casos aislados, y sin que se conozcan los motivos, los pacientes a pesar de tomar dosis de 10 mg/kg/día, al realizarles análisis de sangre, no había residuos del fármaco. No conocen a qué puede haber sido debido: a que no se haya producido la absorción del medicamento, o bien que el hígado lo haya destruido.

También comentó que el ensayo más grande realizado con idebenona en Ataxia de Friedreich ha tenido lugar en Francia (112 pacientes). Este gran ensayo ha sido el que ha obtenido un mejor resultado favorable. Otro estudio, realizado por alemanes, lo ha hecho por muy poco tiempo y los resultados han sido negativos, pero cree que ni por pequeño número de pacientes ni por la escasa duración del tratamiento puede considerarse un criterio científico.