Durante los días 26 al 28 de septiembre ha tenido lugar en Nottwil (Suiza) la Reunión Anual de Euro-Ataxia en la que han participado representantes de las Asociaciones Nacionales integrantes.

La reunión comenzó el día 26 por la tarde con la inauguración a cargo del Sr. Hans Thalmann (Presidente de la SGMK) y el Dr. Carlo Casali, (Presidente de Euro-Ataxia). El resto del día se dedicó a fomentar las relaciones personales entre los asistentes, y saludar a los antiguos amigos y conocidos, ocasión que aprovechamos para hablar con los investigadores asistentes.

Justificaron su ausencia a la reunión por enfermedad el Dr. Ewout Brunt, Carolien Koopman y Hans Doré, todos ellos personas que desde la fundación de Euro-Ataxia siempre habían participado.

Las conferencias se desarrollaron los días 27 y 28.

I.- Ataxias autosómicas recesivas por el Dr. Michel Koenig: El Dr. Koenig realizó una revisión de los distintos tipos de ataxias recesivas, clasificándolas en tres grupos.

A) ATAXIAS ESPINOCEREBELOSAS Y SENSORIALES:
Ataxia de Friedreich, descrita en 1863, FRDA.
Enfermedad de Refsum, descrita en1946, RD.
Abetapolipoproteinemia, descrita en 1950, ABL.
Ataxia por déficit de vitamina E, descrita en 1981, AVED.
Ataxia de aparición infantil, descrita en 1994, IOSCA.
Ataxia con atrofia óptica , descrita en 1974, SCABD.

B) ATAXIAS CEREBELOSAS:
Ataxia telangiectasia, descrita en 1926, 1941, AT.
Ataxia espástica , descrita en1978, ARSACS.
Charlevoix-Saguenay.
(Ataxia similar a la telangiectasia), en 1993, SCAN1.

C) ATAXIAS CEREBELOSAS Y SENSORIALES:
Ataxia + apraxia ocular + hipoalbuminemia, descrita en 1978, AOA1.
Ataxia + apraxia ocular + alfa-fetoproteina elevada, en1998, AOA2.
Ataxia + neuropatía axonal + hipoalbuminemia, en el 2002, SCAN 1
Ataxia espinocerebelosa con ceguera y sordera, en1997, SCABD.

Para distinguir entre los diversos tipos de ataxia con un fenotipo muy similar como la ataxia telangiectasia, la AOA1 y la AOA2, se utilizan los siguientes parámetros:

PRUEBAS GENÉTICAS
AT - Alteración localizada en el cromosoma 11q22
AOA1 - Localizada en el 9p13.
AOA2 - Localizada en el 9p34

EDAD DE INICIO:
AT: 2a 6 años
AOA1: 2 a 6 años.
AOA2: 10 a 22 años.

PRUEBAS NEUROLÓGICAS:
Todas presentan atrofia cerebelosa.
Neuropatía periférica aparece en la AT muy tardíamente.
En las AOAs también aparecen sensor-motoras.

PRUEBAS BIOQUÍMICAS:
Alfa-fetoproteinas: En AT altas, en AOA1 normales, en AOA2 altas.
Albúmina: AT normal, AOA1 elevada conforme avanza la enfermedad. AOA2 normal

Se han identificado las proteínas responsables de la AOA1 es la Aprataxina que está implicada en la reparación del ADN, y de la AOA2 es la Senataxina de la que se desconoce su función pero presenta homología con las helicasas.

La prevalencia de las ataxias recesivas es mayor en AF, le sigue AT y finalmente AOA2.

II. Ataxia de Friedreich e idebenona 5 años después. Pierre Rustin.

El Dr. Rustin realiza una revisión bibliográfica y de su experiencia en el uso de la idebenona durante los 5 años en que se está usando para la AF [1].

Según explicó el Dr. Rustin, está demostrado que la idebenona:
· Mejora la cardiopatía en los enfermos de Ataxia de Friedreich.
· Parece mejora la vocalización y los movimientos finos de coordinación.
· Que no hay pruebas de que mejore el equilibrio.
· Hay una variación muy grande de la respuesta de los enfermos al tratamiento.
· De la decena de ensayos con idebenona publicados hasta la fecha [2-8], todos han encontrado efectos positivos salvo un estudio alemán [9] realizado solo durante 6 semanas y que ha recibido numerosas críticas por la metodología utilizada.
· Que no es tóxico. En USA se ha comprobado la toxicidad hasta dosis de 75 mg/kg peso/día [10].

Aunque hay varios antioxidantes (quinonas) susceptibles de utilización en la Ataxia de Friedreich, la idebenona presenta la ventaja de que no es tóxica y está comercializada. Rustin recomendó su uso en todos los pacientes de Ataxia de Friedreich, porque es el único tratamiento disponible que se ha demostrado que tiene efectos positivos y ninguna toxicidad. Aunque se ha observado gran variabilidad en la respuesta de los pacientes. Rustin defendió que, si bien en algunos casos no se observan mejoras palpables, la protección neuronal a la larga no queda en absoluto descartada y por ello se ha de seguir tomando.

Se quejó del modelo celular que utiliza en las investigaciones que es muy útil pero no es perfecto, ya que no presenta alteraciones del complejo Fe-S y por tanto la patología molecular del modelo no es idéntica a la causante de la Ataxia de Friedreich en los enfermos. Los ensayos in vitro los llevan a cabo sobre células de la piel de los enfermos (fibroblastos) a las que se agrega un producto tóxico que produce estrés oxidativo. En este modelo experimental, las células de las personas sanas sobreviven al stress y las de los enfermos mueren. Los nuevos fármacos en prueba, se agregan al cultivo y se observa si protegen a las células de los enfermos midiendo el nivel de supervivencia celular que generan. Los fibroblastos no presentan deficiencias de los complejos Fe-S, aunque algún tipo de deficiencia tienen porque no superan el estrés.

A esos fibroblastos de enfermos les agregan el producto que genera estrés + idebenona, y de esta manera la célula sobrevive. La idebenona es un análogo sintético de la CoQ10 [11]. Desde 1997 se sabe que CoQ10 y otras quinonas similares como la CoQ 4 y 6 y la decilubiquinona tienen propiedades antioxidantes [12] pero su capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica, de acumularse intracelularmente, estabilidad en sangre, etc quedan todavía por investigar.

También se ha publicado que un derivado no psicotrópico del cannabis, el Cannabidio,l atraviesa muy bien la barrera hematoencefálica y tiene efectos antioxidantes importantes [13]. Se ha observado que protege neuronas en cultivo de muerte celular inducida por glutamato. Rustin ha hecho observaciones similares en fibroblastos de Ataxia de Friedreich.

Otra línea de investigación a seguir es el papel que representa la Aconitasa, pues los enfermos de Ataxia de Friedreich la presentan en valores más bajos [14], eso supone que se pueda acumular citrato que es tóxico en las mitocondrias y además interferir en el ciclo de Krebs.

También comentó que la idebenona se absorbe mejor al tomarla con algún alimento graso, y que es adecuado tomar combinación de antioxidantes.

III. Búsqueda de fármacos en la AF. Modelos celulares y opciones farmacológicas. Dr. Thomas Meier de la Empresa MyoContract.

La empresa Myocontract se dedica a desarrollar terapias para enfermedades neuromusculares.

El objetivo que se han propuesto es colaborar con el NIH de USA pues allí han probado la falta de toxicidad de la idebenona [10] por lo que van a realizar un ensayo a dosis de 10 y 30 mg/kg peso/día y placebo de idebenona para demostrar la efectividad y conseguir la aprobación como medicamento para la Ataxia de Friedreich. Estos datos los presentaran en Europa al objeto que la idebenona sea aceptada como fármaco para la Ataxia de Friedreich y cubierta por la Seguridad Social de los países europeos.

Como se aumentará las dosis en una primera etapa fabricarán pastillas a concentraciones de 150 mg/tableta. Otra etapa será mejorar la forma de administración del producto para facilitar la absorción.

La mitoquinona (MitoQ) es la idebenona modificada para facilitar su entrada en la mitocondria, para ello a la molécula de idebenona le han agregado 3 grupos fenilos lo que la dota de un potencial positivo sin que por ello pierda sus propiedades ni antioxidantes ni lipídicas (se le ha sumado un catión lipofílico trifenilfosfonio a través de una cadena alifática de carbono) [15].

Esta modificación química hace que tenga efectos antioxidantes in vitro unas 1000 veces superiores a la idebenona [16]. MitoQ administrada oralmente a ratones llega bien a cerebro, hígado, corazón y páncreas [17], por lo que a priori parece un tratamiento prometedor. El problema encontrado con la molécula y sin resolver es que parece ser químicamente inestable in vivo y no ha funcionado bien en el modelo de ratón de Koenig. De todos modos, la empresa Myocontract no posee la patente de la molécula, sino que pertenece a una empresa de Nueva Zelanda, quiénes continúan mejorándola para su uso en enfermedades neurodegenerativas.

Otro producto que ha demostrado in vitro su eficacia ha sido el Selenio, pues cuando la célula a investigar al medio de cultivo se le añade Se, aumenta la supervivencia, relacionándolo con un aumento en la actividad de la enzima glutation-peroxidasa [18].

Otra molécula estudiada ha sido la Decylubiquinona que es 20 veces más potente que la idebenona, pero no está comercializada ni tampoco se conoce su toxicidad.

IV. Ataxias Dominantes. Dr. Ewout Brunt.

Esta conferencia no pudo impartirse por enfermedad del ponente, y el Dr. Carlo Casali realizó una breve revisión sobre los diferentes genes que están descubriéndose en ataxias dominantes, habiéndose identificado hasta el 24.

IV Tratamiento del temblor. Dr. Mario Manto.

El Dr. Mario Manto mostró los aparatos que están diseñando para disminuir el temblor, y que esperan tenerlos comercializados para dentro de 2 años. Expuso en varias diapositivas los diversos mecanismos que están experimentando y los diseños que están mejorando. El objetivo fundamental es la mejora en la calidad de vida de los pacientes, no es una terapia curativa en sí misma.

Asamblea general del día 27 de septiembre:

Ha sido nombrada nueva Junta Directiva de Euro-Ataxia, quedando esta del siguiente modo.
Presidente: Marco Meinders.
Vicepresidente: Carlo Casali.
Secretaria: Dagmar Kroebel.
Tesorero: Joaquín Zamorano

Las jornadas fueron clausuradas a las 12 del día 28 de septiembre del 2003.

Referencias:
1- Rustin, P., The use of antioxidants in Friedreich's ataxia treatment. Expert Opin Investig Drugs, 2003. 12(4): p. 569-75.
2- Rustin, P., et al., Heart hypertrophy and function are improved by idebenone in Friedreich's ataxia. Free Radic Res, 2002. 36(4): p. 467-9.
3- Buyse, G., et al., Idebenone treatment in Friedreich's ataxia: Neurological, cardiac, and biochemical monitoring. Neurology, 2003. 60(10): p. 1679-1681.
4- Mariotti, C., et al., Idebenone treatment in Friedreich patients: One-year-long randomized placebo-controlled trial. Neurology, 2003. 60(10): p. 1676-9.
5- Hausse, A.O., et al., Idebenone and reduced cardiac hypertrophy in Friedreich's ataxia. Heart, 2002. 87(4): p. 346-9.
6- Lerman-Sagie, T., et al., Dramatic improvement in mitochondrial cardiomyopathy following treatment with idebenone. J Inherit Metab Dis, 2001. 24(1): p. 28-34.
7- Rustin, P., et al., Effect of idebenone on cardiomyopathy in Friedreich's ataxia: a preliminary study. Lancet, 1999. 354(9177): p. 477-9.
8- Artuch, R., et al., Monitoring of idebenone treatment in patients with Friedreich's ataxia by high-pressure liquid chromatography with electrochemical detection. J Neurosci Methods, 2002. 115(1): p. 63-6.
9- Schols, L., et al., Idebenone in patients with Friedreich ataxia. Neurosci Lett, 2001. 306(3): p. 169-72.
10- NIH, Phase I Clinical Trial to Establish the Maximum Tolerated Dose of Idebenone in Children, Adolescents, and Adults with Friedreich's Ataxia, . 2002.
11- Mordente, A., et al., Antioxidant properties of 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-(10-hydroxydecyl)-1,4-benzoquinone (idebenone). Chem Res Toxicol, 1998. 11(1): p. 54-63.
12- Rustin, P., A. Munnich, and A. Rotig, Quinone analogs prevent enzymes targeted in Friedreich ataxia from iron-induced injury in vitro. Biofactors, 1999. 9(2-4): p. 247-51.
13- Hampson, A.J., et al., Cannabidiol and (-)Delta9-tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants. Proc Natl Acad Sci U S A, 1998. 95(14): p. 8268-73.
14- Miyabayashi, S., [Aconitase deficiency]. Nippon Rinsho, 2002. 60 Suppl 4: p. 763-6.
15- Kelso, G.F., et al., Selective targeting of a redox-active ubiquinone to mitochondria within cells: antioxidant and antiapoptotic properties. J Biol Chem, 2001. 276(7): p. 4588-96.
16- Jauslin, M.L., et al., Mitochondria-targeted antioxidants protect Friedreich Ataxia fibroblasts from endogenous oxidative stress more effectively than untargeted antioxidants. Faseb J, 2003. 17(13): p. 1972-4.
17- Kelso, G.F., et al., Prevention of mitochondrial oxidative damage using targeted antioxidants. Ann N Y Acad Sci, 2002. 959: p. 263-74.
18- Jauslin, M.L., et al., A cellular model for Friedreich Ataxia reveals small-molecule glutathione peroxidase mimetics as novel treatment strategy. Hum Mol Genet, 2002. 11(24): p. 3055-63.