La reunión de Euro-Ataxia de este año, celebrada en Italia, ha coincidido con la organización de un congreso Internacional sobre ataxias y también con una reunión de atáxicos y familiares italianos. En total había unas 400 personas.

Las actividades han sido simultáneas y la organización excelente. Para ello han contado con una empresa, especializada en la organización de congresos, contratada para la ocasión. En dos enormes salones, con capacidad para 200 personas cada uno, se ha desarrollado la totalidad de las ponencias. Se contaba con traducción simultánea inglés-italiano. Para los desplazamientos de los asistentes se ha contado con un servicio permanente de taxis y otros vehículos adaptados. En total ha supuesto un esfuerzo de organización enorme.

La ciudad de Spoleto es una ciudad medieval situada en la umbría de una montaña y dedicada de manera fundamental al turismo. Cuenta con hoteles suficientes, y el marco es incomparable.

El Congreso comenzó a las 4 de la tarde del domingo con un saludo del presidente de la Asociación Italiana de Ataxias y de Euro-Ataxia. Las ponencias del domingo por la tarde fueron comunes para pacientes e investigadores. A partir del lunes, hubo conferencias diferenciadas. En cualquier caso, creo que las ponencias más interesantes a nuestro juicio han sido las siguientes:

1- Dra. Alexandra Dürr. Influencia de la genética sobre la práctica clínica. Estado actual, perspectivas y limitaciones.

· Existen test genéticos para las siguientes ataxias dominantes: SCA 1, 2, 3, 6, 7, 10, 12, 17 y DRPLA.

· Aunque los test genéticos están bastante generalizados, en la actualidad no existen terapias curativas para las ataxias.

· Otro aspecto es que pasa mucho tiempo desde que se descubre el gen hasta que se conoce cuál es la función de la proteína que codifica (En la ataxia de Friedreich todavía no se tiene la certeza de cuál es la función de la frataxina en la mitocondria).

· Dificultades éticas de realizar los test de diagnóstico a presintomáticos y a prenatales.

· Enormes diferencias geográficas en el manejo de las herramientas de la genética.

· Dificultad de interpretación. Es difícil determinar en una misma familia la relación que existe entre la expansión y la gravedad de la enfermedad.

· A veces aparecen expansiones en ataxias dominantes que no son patológicas y aparece la enfermedad, también en ocasiones aparecen mutaciones de novo, es decir aparecen expansiones sin antecedentes familiares anteriores.

· Los posibles afectados no se hacen los test genéticos para no esperar toda la vida la llegada de la enfermedad, aunque otras prefieren hacerlos para decidir sobre su futuro. En la elección intervienen muchos factores individuales, sin que exista un patrón de conducta común.

2- Dr. Alejandro Filla. Aspectos clínicos de la enfermedad de Friedreich.

· Presenta diversos vídeos donde se muestran pacientes afectados de Ataxia de Friedreich poniendo de manifiesto la relación existente entre la expansión y la gravedad de la enfermedad.

· Se han encontrado casos en Italia donde el padre de un afectado tiene una expansión y en la madre se observa una mutación en el gen, que han transmitido a su hijo.

· La expansión, en función del número de repeticiones, supone una menor producción de la proteína que codifica el gen, la frataxina, la mutación supone que no se elabore nada de frataxina.

3- Dr. Michel Koenig. Modelos animales en Ataxia de Friedreich.

· A pesar de que se está trabajando intensamente en ello, aún no se sabe con seguridad qué papel desempeña la frataxina en la mitocondria. ¿Cuánta frataxina se necesita para vivir? Lo que está claro es que esta proteína es imprescindible incluso en el desarrollo embrionario, pues ratones a los que se les elimina por completo la posibilidad de elaborar esta proteína, no llegan a nacer.

· Con los modelos animales hasta ahora logrados, han puesto de manifiesto que lo más probable es que la carencia de frataxina, impida la formación de los Complejos Fe-S de la cadena respiratoria, inicialmente no existe acumulos de Fe en la mitocondria, pero finalmente se va acumulando de forma progresiva. Se supone que lo primero es una insuficiencia enzimática y a continuación ocurrirá la acumulación del Fe, luego, esta acumulación no es la causa primaria de la enfermedad, sino la carencia de las enzimas Fe-S.

· La mutación de la Ataxia de Frirdreich es una mutación inestable. Si la expansión es menor, menos grave es la enfermedad, pero no existe una relación directa, entre expansión y gravedad.

· En algunos pacientes aparecen en un alelo expansión y en el otro alelo una mutación distinta de la expansión, pero lo cierto es que siempre al menos uno de los alelos presenta expansión.

· El déficit de la frataxina origina un déficit energético.

· Un déficit de frataxina originaría problemas en la biosíntesis de las proteínas Fe-S, lo que causaría estrés oxidativo, produciendo radicales libres y aumentando la concentración de Fe.

· El Dr. Koenig presentó lo que les ocurre a las mitocondrias celulares tras varias semanas de vida de los ratones con déficit de frataxina: se acumula el hierro progresivamente hasta que finalmente toda la matriz mitocondrial desaparece, quedando pegadas las crestas mitocondriales. La explicación a este hecho, según sus palabras, es que se observa una reducción del Complejo II de la cadena respiratoria. A las 4 semanas de vida hay un déficit de los complejos Fe-S, a las 7 semanas aumenta la concentración del Fe mitocondrial, y a las 10 semanas la concentración de Fe ha aumentado tanto que las crestas de la mitocondria se unen originando la muerte del orgánulo.

· Nuevamente el Dr. Koenig presentó sus modelos de ratones, y presentó el tercer modelo creado, al que se le aplica una delección condicional y que depende del sitio donde se le realice, así es el comportamiento del animal. Ya llevan trabajando con este modelo varios meses, y aunque no reproduce totalmente los síntomas de la enfermedad humana, pues es una simulación aproximativa de la enfermedad, no es la Ataxia de Friedreich, pues hasta la fecha les ha resultado imposible crear un ratón con las expansiones, en cambio, sí reproduce los síntomas neurológicos sin afectar a la duración de la vida del ratón. Presentó el comportamiento del animal en las diferentes semanas de vida: a las 14 semanas presenta desequilibrio y descoordinación, a las 24 semanas todos los datos manifiestan la enfermedad neurológica, y a las 30 semanas presenta una coordinación y equilibrios afectados. Este modelo va presentando, conforme va creciendo, problemas sensoriales típicos de la Ataxia de Friedreich, una degeneración lenta y sensorial. Según el Dr. Koenig es un buen modelo para poder probar nuevos fármacos, que ya están haciéndolo, pues es un modelo neurológico, dadas sus expectativas de vida, se aproxima bastante a las características de la enfermedad humana. En el anterior modelo, el que afectaba al corazón del ratón, el tamaño del corazón aumenta mucho, incrementándose su tamaño, casi tres veces, en relación con ratones sanos.

4- Dr. Franco Taroni. Modelos celulares en Ataxia de Friedreich.

· La ventaja de usar estos modelos para la investigación es que son accesibles. Utilizan en sus investigaciones fibroblastos de pacientes que manifiestan diversos grados de expansión. Se observa una acumulación de Fe, en la mitocondria de las células de los enfermos.

· Al añadir frataxina a estos cultivos, se observa que esta molécula es un inductor de la respiración mitocondrial mejorándola y también protege del estrés oxidativo, es decir, del efecto de los radicales libres.

5- Dr. Carlo Casali. Presidente de Euro-Ataxia. Metabolismo oxidativo en la Ataxia de Friedreich.

· Existen importantes analogías entre las enfermedades mitocondriales y la Ataxia de Friedreich.

· Esta enfermedad afecta a las proteínas de los complejos, de la cadena respiratoria y a la aconitasa, reduciendo su actividad.

· También afecta destruyendo el ADN mitocondrial, existe una reducción cuantitativa del mismo.

· Origina un defecto en la producción del ATP en el ejercicio aeróbico proporcional al tamaño de la expansión del alelo menor.

· Aumenta la concentración del Fe en la mitocondria.

· Implica estrés oxidativo y degeneración, que se ha observado realizando análisis de orina y de otras enzimas del plasma que ponen esto de manifiesto (ej. Disminuye los malondihaldehidos glutation del plasma respecto al control).

· Queda afectado el sistema antioxidante enzimático pues aumenta su superóxido dismutasa, la glutation perosidasa y la glutation S-transferasa.

· Existen múltiples enzimas afectadas en los enfermos de Ataxia de Friedreich, el conocer cuáles son éstas, puede permitir buscar terapias para la enfermedad.

6- Dr. Sergio Cocozza. Trabajo en modelos celulares de Ataxia de Friedreich con fibroblastos.

· Estudiando los modelos celulares, han observado que la frataxina induce la transcripción de otros genes: Esto lo han visto porque introduciendo frataxina en células en cultivo de pacientes, aumenta considerablemente la concentración de varias enzimas.

· Un déficit de frataxina en las células induce la muerte celular.

· La superóxido dismutasa está muy afectada en función de la concentración de frataxina.

7- Dr. Taylor. Ensayo clínico sobre idebenona en USA. Fase I. Tolerancia: dosis máxima permitida del fármaco en pacientes adultos y en niños.

· En esta fase lo que se pretendía era determinar la dosis máxima admitida y determinar la farmacocinética de la idebenona.

· El estudio ha partido de dosis de 5 mg/kg. peso/día hasta 75 mg/kg. peso/día, repartidos en 3 tomas diarias.

· Se ha realizado la farmacocinética con monitorización, estudiando cómo responden los pacientes al incrementar las dosis. Progresivamente se van incorporando 3 nuevos pacientes al ensayo, con dosis aumentada.

· Las dosis han sido 5, 10, 15, 25, 35, 45, 55, 65, 75 mg/kg. peso/día.

· Finalmente, todos a 75 mg, Aquí, han dejado de aumentar la dosis, debido fundamentalmente a que la dosis por gragea es muy baja y obligaba a tomar una cantidad ingente de pastillas. Se intentará buscar si el ensayo demuestra su eficacia, negociar nuevas dosis en las pastillas.

8- Dr. R. Wilson. Ensayo clínico con la idebenona en USA. Fases 2 y 3.

· Lo que se pretende con estas fases es demostrar la estabilidad, eficacia y seguridad de la idebenona y buscar la dosis adecuada.

· El estudio será llevado a cabo con lo que se conoce como doble ciego: el 50 % de los pacientes recibirán idebenona y el otro 50 %, un placebo.

· No se considera criterio de eficacia la mejora del corazón, pues esto puede corregirse con otros fármacos.

· Un criterio es la mejora de la vida cotidiana del paciente.

· Otro criterio es si mejora la escala de ataxia.

· Si el paciente se siente mejor o peor de su enfermedad al finalizar el estudio.

9- Dr. Carlo Casali. Estudio de las ataxias recesivas.

· Ataxia por déficit de vitamina E (AVED,. Alfa-tocoferol transfer proteína ATTP), localizado el gen en el cromosoma 8q13.1-q13.3 . La causa de esta enfermedad es daño oxidativo por déficit de vitamina E. Es tratable con vitamina E, mejorando de forma notable los síntomas de la enfermedad. Los síntomas de esta enfermedad son muy similares a los de AF, y de hecho se utiliza la vitamina E, en el tratamiento de la Ataxia de Friedreich.

· Ataxia IOSCA. Localizado el gen en el cromosoma 10q23.3-q24.1 . Es muy precoz en la vida, siendo la edad de inicio de 1 a 2 años. Está descrita en pacientes Finlandeses. En la actualidad se detecta el gen, siendo la colaboración familiar indispensable para predecir esta enfermedad y diagnosticarla.

· EOCA (Early onset cerebellar ataxia, con retained tendon reflexes). Localizado en gen el cromosoma 13q11-12 y también en otros loci. Identificado en familias tunecinas en concreto el locus 13q11-12 .

· Ataxias que se agrupan en defectos en la reparación del ADN. Existen varios tipos, la más frecuente es la Ataxia telangiectasia, pero se han descubierto otros tipos.

· AT. Ataxia telangiectasia. Localizado el gen en el cromosoma 11q22-q23 . Se producen alteraciones en el movimiento ocular. La prevalencia está entre 1:40.000 - 300.000. Presenta un fenotipo muy variable. Aparece en niños de 1 a 2 años, siendo un síntoma claro la dilatación de la conjuntiva. También se produce un aumento del nivel sérico de alfa-fetoproteína, incremento de infecciones y de posibilidad detumores. El tratamiento es individualizado debido a la serie de complicaciones que van apareciendo a lo largo de la vida del enfermo.

· Ataxia espinocerebelar con atrofia óptica y auditiva (degeneración coclear) Aparece en el cromosoma 6p21 .

· AOA1 (Ataxia oculomotor con apraxia 1). Dificultad de mover el ojo en la dirección adecuada. Aparece en el cromosoma 9p13 . Se cre que interviene en la reparación del ADN. Se da fundamentalmente en Portugal. Aparecen descontroles en la cantidad de albúmina sérica.

· AOA2. Aparece de los 11 a los 22 años, en el cromosoma 9q34, pero no el gen. No todas las familias presentan apraxia ocular.

· Síndrome de Joubert. Gen localizado en el cromosoma 9q34.3 . Aparece también ataxia y apraxia. Edad infantil. Cistitis múltiples, atrofia cerebelar del vermis del cerebelo, y malformación cardiaca.

· ARSACS. Ataxia espástica. Cromosoma 13q12 . Localizado el gen que produce la proteína ACSINA. Es un síndrome franco-canadiense, aunque también aparece en familias tunecinas. Está poco estudiado.

· Ataxia con déficit de Coenzima Q-10. Descrita en USA. Comienza sobre los 4 años. Presentan como síntomas, problemas musculares, ataxia cerebelosa, retraso mental (sólo un 30 %), El tratamiento actual es con Co Q-10. Presenta muchas analogías con la Ataxia de Friedreich.

· No ha habido ninguna novedad en cuanto a posibles tratamiento para ninguna de las ataxias conocidas.

Reunión de Euro-Ataxia.

· Son novedades la elección de Marco Meinder como Vicepresidente de Euro-Ataxia. Continúa de presidente el Dr. Carlo Casali, Dagmar como secretaria y Joaquín Zamorano como tesorero.

· No se admite la entrada de organizaciones que no representan a naciones, por lo tanto y según lo establecido en los Estatutos de Euro-Ataxia ni la asociación Escocesa ni la Asociación Andaluza, que habían solicitado su ingreso en Euro-Ataxia, han sido admitidas. Asistieron representantes de la Asociación Escocesa, pero no de la Asociación Andaluza.

· Las próximas reuniones de Euro-Ataxia serán en Suiza y en Alemania.

· Mantuvimos una entrevista con el Dr. Michel Koenig, respecto a las posibilidades de que la red española de ataxias se incorporara al proyecto integrado que él coordina, para el VI PM. Me comentó que él carecía de estructura organizativa para que tan elevado número de grupos se pudieran incluir (son 16), pero que el sábado estudiaría con los restantes grupos de su proyecto la posible inclusión de algún grupo español, especialmente de los que actualmente colabora, y con quiénes ha firmado un convenio de colaboración. Esperaremos sus noticias respecto a este tema.

· También nos informó que el Dr. Pierre Rustín ha estado enfermo desde junio, aunque parece que según nuestra buena amiga Sabine Zollinger (de l Asociación Suiza de la Ataxia de Friedreich) se acaba de incorporar de nuevo al trabajo, en el Hospital Necker de Paris, y que ahora cuenta con 2 nuevos colaboradores. Esperemos que esto haga avanzar las investigaciones.

· También comentar que la reunión coincidió con la beatificación de Monseñor Escrivá de Balaguer, y que había más españoles en Italia que en la puerta del Sol de Madrid: los hoteles, los medios de transporte y los restaurantes, estaban copados por grupos españoles.