El IGF-I (del acrónimo inglés "Insulin-like Growth Factor I") es una hormona circulante en sangre a grandes concentraciones (1000 veces las de insulina) cuyo principal papel biológico conocido es el de participar en el eje neuroendocrino hipófisis (GH)-hígado (IGF-I) como efector del crecimiento somático. Este factor trófico de 70 aminoácidos pertenece a la familia de la insulina y actúa a través de un receptor de membrana de la familia de receptores "tirosin-quinasa" donde también se encuadra el de la insulina. Se sintetiza en todos los tejidos del cuerpo, incluido el cerebro, y su papel como factor paracrino local es uno de los temas de estudio de mayor actualidad en la endocrinología de hoy.

El IGF-I es un factor neuroprotector fisiológico:

Si bien la mayor parte de lo que se conoce actualmente sobre la biología de este péptido trófico se refiere a su papel como hormona circulante relacionada con las acciones de la GH, desde hace aproximadamente una década su papel en el sistema nervioso es objeto de intensos estudios (Anlar et al., 1999). Numerosas observaciones indican el papel beneficioso del IGF-I, tanto en el funcionamiento normal del cerebro como en situaciones de enfermedad (Dore et al., 1997). Enumeraremos las más llamativas:

1) El IGF-I es esencial para la formación de nuevas neuronas en el cerebro adulto (Aberg et al., 2000; Trejo et al., 2001).
2) El IGF-I protege a las neuronas y células gliales contra todo tipo de agresiones experimentales analizadas hasta la fecha, todas ellas relevantes a la enfermedad humana (Dore et al., 1997).
3) El IGF-I participa en la homeostasis energética del tejido cerebral (Cheng et al., 2000).
4) El IGF-I modula la excitabilidad neuronal y participa en múltiples niveles dentro del fenómeno conocido globalmente como "plasticidad neural" que hace referencia a la constante versatilidad funcional que las neuronas deben de desarrollar para enfrentarse a sus demandas funcionales (Torres-Aleman, 1999).

El IGF-I en enfermedades neurodegenerativas humanas:

Son muchos los factores tróficos que parecen estar implicados en el origen o progreso de las enfermedades neurodegenerativas en el hombre. Una hipótesis reciente sostiene que uno de los problemas subyacentes a la muerte neuronal es una falta de apoyo trófico suficiente (Goldbergand Barres, 2000). Desde luego los niveles locales de IGF-I (y otros factores tróficos, citoquinas...etc) están alterados en zonas lesionadas en patologías degenerativas de todo tipo. Sin embargo lo mas intrigante es que los niveles séricos de IGF-I también lo estén. Esto incluye patologías tan relevantes como la demencia de Alzheimer o el ictus o incluso aquellas de origen genético muy diverso (Busiguina et al., 2000). Esta observación sugiere que el IGF-I o bien está implicado en el proceso patogénico que conduce a muerte neuronal o bien es un mero epifenómeno relacionado con muerte celular. Es muy probable que ambas interpretaciones sean ciertas, según el tipo de enfermedad: en algunas puede que disfunciones en el sistema trófico IGF-I estén contribuyendo a la muerte neuronal, en otras los cambios en los niveles de IGFs pueden estar reflejando cambios generales en respuesta a la enfermedad (cambios metabólicos, nivel nutricional, actividad física, alteraciones de los ciclos circadianos...etc). Es importante puntualizar, que al igual que ocurre en la diabetes que lo mismo se produce por falta de insulina (diabetes tipo I, deficiencia) que por falta de sensibilidad a la insulina (diabetes tipo II, resistencia), encontramos patologías neurodegenerativas con niveles altos de IGF-I y otras con niveles bajos (Busiguina et al., 2000). Es muy probable que en ambas situaciones el aporte exógeno de IGF-I sea beneficioso terapéuticamente.

El IGF-I en enfermedades degenerativas del cerebelo: evidencias experimentales:

No parece probable que el IGF-I esté involucrado de forma específica únicamente en enfermedades degenerativas que afectan al cerebelo. Si es cierto que en el periodo adulto una de las zonas del sistema nervioso central que mayor contenido tiene de IGF-I es el cerebelo; sin embargo los receptores IGF-I se expresan por todo el cerebro y el péptido tambien se encuentra de forma difusa por todo el parénquima cerebral, líquido cefalorraquídeo, vasos cerebrales y meninges.

Sin embargo, las evidencias mas directas de que disfunciones en el sistema IGF-I contribuyen a la muerte neuronal se han obtenido en modelos experimentales de ataxia cerebelosa (Fernandez et al., 1998; Lee et al., 1995; Vig et al., 1994; Zhang et al., 1996; Zhang et al., 1999), aunque también en isquemia hay abundante literatura, ver (Gluckman et al., 1998; Guan et al., 1996; Schwab et al., 1997). Primero se encontraron cambios en los niveles de IGF-I en el cerebelo de animales con ataxia cerebelosa de diverso tipo (Torres-Aleman et al., 1991; Zhang et al., 1999). A continuación se observaron alteraciones en los niveles circulantes de IGF-I en enfermos con atrofia cerebelosa de origen variado (Busiguina et al., 2000; Torres-Aleman et al., 1996;

Torres-Aleman et al., 1996), y por último, y más significativo, animales atáxicos por muerte inducida mediante toxinas o por mutaciones genéticas recuperan niveles normales de coordinación motora tras ser tratados con IGF-I (Carro et al., 2001; Fernandez et al., 1998). En aquellos modelos donde la experimentación animal va mas rápida, como el ratón ATM^-/- que modela la ataxia-telangectasia (AT), se ha observado una resistencia al IGF-I debida a niveles bajos de expresión del receptor (Peretz et al., 2001); lo interesante es que los pacientes AT tienen niveles altos de IGF-I, lo que se asocia a una resistencia a IGF-I (Busiguina et al., 2000). Por el contrario, en los modelos animales y otros tipos de ataxias lo normal es encontrar niveles bajos de IGF-I, que se asociarían a una deficiencia de IGF-I (Busiguina et al., 2000).

El IGF-I como terapia en ataxia cerebelosa.:

Sorprendentemente, la utilización de distintos tipos de factores tróficos, incluido el propio IGF-I, como agentes terapéuticos en enfermedades neurodegenerativas se ha realizado en base a poca o ninguna información experimental pre-clínica previa. Esto ha supuesto un fracaso general por la aparición de efectos colaterales indeseados en algunos casos (el CNTF, ver Verrall, 1994) o por efectos terapéuticos poco evidentes (Hefti, 1994; Lai et al., 1997; Miller et al., 1996). Para el caso del IGF-I y su posible utilización como tratamiento de ataxias cerebelosas parece que la situación es a la inversa: existen desde hace tiempo evidencias experimentales de su potencial terapéutico en ataxias administrándolo sistémicamente, pero sin embargo nunca se ha realizado un ensayo clínico. Resumiré los mas sobresalientes:

1) La administración subcutánea de IGF-I a roedores con ataxia esporádica o hereditaria cura la descoordinación motora (Carro et al., 2001; Fernandez et al., 1998).
2) En todos los tipos de ataxias humanas analizadas hasta la fecha los niveles circulantes de IGF-I están alterados, generalmente disminuídos (Busiguina et al., 2000).
3) En al menos 4 modelos animales distintos de ataxia cerebelosa, el sistema IGF-I está directamente involucrado en el desarrollo de la enfermedad.

En ratas atáxicas por ablación química parcial de la oliva inferior la disminución de los niveles endógenos de IGF-I acelera el progreso de la enfermedad mientras que su preservación permite una recuperación progresiva (Fernandez et al., 1999).

En ratones atáxicos "weaver" la actividad del IGF-I endógeno está bloqueada y su desbloqueo rescata a las neuronas cerebelosas (Zhong et al., en prensa).

c) En ratones atáxicos "lurcher" se observa una resistencia a IGF-I (Vig et al., 1994)

d) Como ya hemos mencionado, en ratones Atm ^-/- existe resistencia a IGF-I (Peretz et al., 2001) 4) Tanto las células de Purkinje como las granulares dependen del IGF-I para su supervivencia y diferenciación en etapas de desarrollo (Torres-Aleman et al., 1996). En el periodo adulto, la manipulación transitoria de los niveles endógenos de IGF-I origina disfunciones también transitorias en el cerebelo (Castro-Alamancos and Torres-Aleman, 1994; Nieto-Bona et al., 1995; Nieto-Bona et al., 1997).

Quizás lo más llamativo es que el IGF-I parece estar implicado en todo tipo de enfermedades degenerativas del cerebelo, independientemente de que éstas se deban a mutaciones que afectan a distintos tipos de proteínas (en animales: en los "lurcher" la mutación es un receptor de glutamato, en los "weaver" un canal de K+, en los ATM una ADN-quinasa; en seres humanos: en las SCAs las distintas ataxinas tienen un papel desconocido pero lo mas probable es que no todas cumplan funciones celulares idénticas, en la de Friedreich la frataxina es una proteína mitocondrial...). Esto sugiere que el IGF-I sea esencial para preservar la viabilidad celular, y que disfunciones en su señalización, por deficiencia o por resistencia conducen a muerte. En este sentido es de reseñar la importancia que tiene el IGF-I en la capacidad de formar nuevas neuronas en el periodo adulto (Aberg et al., 2000; Trejo et al., 2001).
 

Actualización información complementaria:

El IGF-I es un factor trófico polivalente, de ahí que se haya y se esté usando en ensayos clínicos para el tratamiento de enfermedades muy distintas. De momento, y a pesar de haberse obtenido resultados muy positivos en ciertos tipos de enfermedades y de no haberse demostrado efectos secundarios importantes (algunos pacientes refieren irritación dolorosa tras inyección repetida en la piel), en la actualidad no se está utilizando como agente terapéutico. Quizás el uso mas relevante por su impacto social sea en enfermos de diabetes, donde se ha visto una mejora en la sensibilidad a la insulina; esto ha hecho que en la actualidad se esté reensayando su uso en esta enfermedad, sobretodo en casos de resistencia extrema a la insulina: hay varios ensayos clínicos en marcha en Estados Unidos, donde ha sido aprobado su uso como medicamento huérfano (ver http://clinicaltrials.gov/ ).

El IGF-I ha sido utilizado en diversos tipos de ensayos clínicos con anterioridad, mas o menos desde 1990, incluido en España, para el tratamiento de enfermos con problemas de crecimiento, transplantes de hígado, diabetes tipo 2, osteoporosis y otros relacionados con problemas de tipo endocrinológico. Se ha utilizado como terapia en enfermos de enanismo de Laron con resultados muy positivos (su uso se descontinuó en esta enfermedad por problemas de abastecimiento a poblaciones del tercer mundo). En la actualidad se están desarrollando ensayos clínicos con IGF-I para diversos tipos de enfermedades y como terapia coadyuvante en diabetes tipo 2. Asimismo, se están desarrollando prótesis quirúrgicas con IGF-I para acelerar el proceso de cicatrización. Sin embargo, en enfermedades neurológicas se utilizó en ensayo clínico fase III para la esclerosis lateral amiotrófica, con resultados poco claros.

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