Organizadas por la Federación de Ataxias de España (FEDAES) y el Hospital Universitario Gregorio Marañón, los días 11 y 12 de enero del 2002, en Madrid (salón de actos del pabellón docente del referido Hospital), se han celebrado las Primeras Jornadas Científicas sobre Ataxia, que han reunido, durante los dos días en que se han desarrollado, a personalidades muy importantes de las Ciencias Biomédicas, tanto en el plano clínico como en el ámbito de la investigación básica y aplicada.

Ha sido un honor para la Federación poder contar con un elenco tan cualificado de participantes que han enriquecido las reuniones con sus lecturas y abierto un debate interprofesional de gran calado que beneficiará no sólo a la comunidad investigadora implicada en la resolución de la etiología y terapia de este grupo de enfermedades neurodegenerativas, si no, lo que es más importante, dará luz y esperanza a los cientos de afectados españoles y a sus familiares. Por ello, nuestro más sincero agradecimiento.

La coordinación de estas Jornadas, dirigida por Isabel Campos, ha querido enfocarse en tres planos diferenciados, pero estrechamente vinculados, el diseño y estructura de las sesiones, a saber:

1- Información, recursos, y redes nacionales y europeas de ayudas a la Investigación y todas las áreas relacionadas con la organización administrativa de soportes financieros y asociativos en España y Europa para la atención de enfermedades neurodegenerativas.
2- Avances en el diagnóstico, etiología y tratamiento de las Ataxias.
3- Estudios de Investigación sobre aspectos moleculares fundamentales concernientes a la aparición, desarrollo y grados de las patologías, así como planteamientos de abordaje en soluciones terapéuticas a corto y medio plazo.

Como bien se informó en los guiones distribuidos a todos los asistentes, el propósito de estas reuniones no era otro que catalizar el ambiente apropiado para que surgiera, de una u otra forma, un compromiso más o menos estrecho de colaboración entre los distintos profesionales que cristalizara en el diseño de un proyecto de Investigación compatible con los requisitos exigidos en instancias europeas o nacionales.

Este proyecto era un sueño para todos nosotros, afectados y familiares, pero puede formalizarse si seguimos en el empeño y aprovechamos el impulso de estas reuniones de las que extraemos mucha información y de lo que se ha hecho, se hace y se puede hacer para mejorar la calidad de vida de los enfermos y aproximarse a la solución terapéutica desde uno u otro plano de la Biomedicina.

Agradecemos a todos los participantes su colaboración en este esfuerzo y les emplazamos a la tarea del trabajo científico y clínico para que en las próximas ocasiones de encuentro podamos hablar de realidades y no solamente de sueños.

El Director del Hospital Gregorio Marañón, Dr. Jesús Millán Núñez Cortés, como anfitrión de las reuniones, nos dio la bienvenida a todos los presentes con un mensaje de ánimo y una certera descripción de la problemática clínica y social de este tipo de enfermedades minoritarias que afectan a una pequeña parte de la población pero que, por ello, no dejan de requerir la atención indispensable de las autoridades sanitarias. Señaló la importancia de nuevas líneas de investigación surgidas a la luz de los avances en Genética y Biotecnología (fundamentalmente los trabajos adelantados en la puesta a punto de técnicas de desarrollo de terapia celular).

El Dr. Millán Núñez incidió en la posibilidad de aplicación de las células madre pluripotenciales para procesos neurodegenerativos, basada en tratamientos ya en marcha para otras patologías hematológicas, digestivas o metabólicas.

Tras enfocar el estado actual de las vías terapéuticas farmacológicas, basadas en el uso de antioxidantes como coenzima Q o análogos (idebenona), con éxito limitado, aunque notorio, expresó la confianza de avances significativos en investigación molecular que permita el desarrollo de nuevas alternativas curativas que puedan aliviar las consecuencias clínicas que afectan los pacientes de Ataxia.

La nueva entidad del ISCIII tiene por objetivo la información mutidisciplinaria para las llamadas enfermedades raras o poco frecuentes en relación con el VI Programa Europeo que resultaría en coordinar la infraestructura científica en redes de Centros de Investigación que fomenten la colaboración de Hospitales, Universidades y otras entidades. Su disposición a la colaboración con nuestra Federación en la búsqueda de recursos financieros e informativos cerró la charla que resultó ilustrativa del nuevo ambiente que quiere crearse a partir de soluciones de trabajo compartido entre Centros oficiales y privados.

Se mostraron los planes de Euro-Ataxia, objetivos, representación, miembros integrantes y su historia. Fundada en 1989 en Bélgica, se configuró como entidad supranacional cuyos objetivos eran el apoyo clínico asistencial la promoción de colaboración de investigadores y médicos para la articulación de proyectos científicos y obtención de recursos dirigidos a la mejora de la calidad de vida de los afectados de ataxia.

Euro-Ataxia está representada en distintos organismos como:
1- European Disability forum (EDF), foro de discapacitados europeos.
2- EAPPOGSIM, alianza de asociaciones de enfermos y familiares para servicios genéticos e innovaciones médicas.
3- EFNS, federación europea de Sociedades Neurológicas.
4- EMEA, agencia evaluadora de Medicamentos.
5- EPPOSI, plataforma de pacientes y organizaciones cientificas de la Industria.
6- EPHA, Alianza para la salud pública europea.
7- EURORDIS.

Los objetivos básicos son la incorporación de la problemática de los pacientes de ataxia en los foros político sociales de representación de los 37 millones de discapacitados europeos en defensa de sus derechos laborales asistenciales, transporte, infraestructuras y todos aquellos servicios de ayuda en el diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades.

El Dr. Brunt ofreció amablemente la utilización de todos los instrumentos disponibles de soporte técnico y administrativo en la Unión Europea para el amparo de organizaciones como la nuestra cuyos objetivos sean la búsqueda de recursos tecnológicos y humanos para combatir la enfermedad.

Nos quedó muy claro a todos que hoy día el acceso a la información garantiza más agilidad en la elaboración de proyectos, documentación y soporte científico para actividades investigadoras. La creación de la página web del Plan Nacional de Enfermedades raras es un paso importante que se ha dado ya en España.

Tras la primera descripción de la incidencia sanitaria de las ataxias, prevalencia de menos de 5/10.000 habitantes, hizo un poco de historia de la gestación del Plan, del concepto de medicamento huérfano, de las enfermedades genéticas como fuente inagotable de patologías poco comunes (5.000 o 6.000 distintas). Después abordó el diseño multidisciplinar del Programa, colaboraciones, organizaciones de pacientes, investigadores, entidades oficiales y privadas y toda la infraestructura europea en la que se basa (EURORDIS), los proyectos que suelen ser aprobados (unos 10 por año) y la conexión con el Programa Marco de Investigación Europeo.

Se hizo mención de la colaboración transnacional con organizaciones de Francia (ORPHANET), Reino Unido (EAGS), y otra de índole europeo como EUROCAT (alianza de enfermos con malformaciones), que llevan a cabo actividades investigadoras coordinadas.

Fue, en resumen, una panorámica de cómo se organizan recursos nacionales y europeos en proyectos comunes y cómo poder acceder al Plan Europeo de Investigación conociendo lo que se hace a nivel continental y cómo se van a evaluar los posibles proyectos a presentar, lo cual resulta interesante en términos burocráticos.

El seguimiento exhaustivo de los pacientes llevó a un cuadro descriptivo muy completo que correspondía a un fenotipo con repeticiones GAA de corta expansión que constituiría un nueva entidad patológica de la familia de las ataxias recesivas.

Para empezar, el Dr. Koenig describió una nueva enfermedad atáxica: la Ataxia con Apraxia ocular (AOA). Este síndrome afecta los movimientos oculares laterales voluntarios y enlaza etiológicamente con la Ataxia Telangectasia una enfermedad con componente inmunológico.

El gen responsable de la AOA (AOA1) ha sido identificado por el equipo del Dr Koenig así como la posición cromosómica de una segunda forma de AOA la AOA2. El gen codifica una proteína aprataxina de función aún desconocida.

En la Ataxia Telangectasia, que causa atrofia cerebelosa y neuropatía periférica, existen marcadores séricos como la alfafetoproteína o la albúmina.

En cuanto a la Ataxia de Friedreich, el Dr Koenig describió claramente el origen genético de la enfermedad: Lo que se sabe es que el gen alterado por expansiones de triplete GAA produce una proteína, la frataxina, cuya actividad y función se ve disminuida cuantitativamente causando graves efectos en la pared mitocondrial donde actúa como antioxidante regulador de la concentración del ion Fe++ y del transporte electrónico mitocondrial: En concreto, del sistema complejo proteico de contención de radicales libres (O2) entre las que están las proteínas de Fe-S, cuyo funcionamiento se resiente drásticamente provocando estrés oxidativo tóxico para la neurona.

Siendo la coenzima Q un componente protector antioxidante de la pared mitocondrial, cabe pensar que su análogo, la idebenona, podría usarse como agente antioxidante con buenos resultados ya que su estructura, ligeramente más lipofílica, permitiría su anclaje en la membrana fosfolipídica y su capacidad de acceder a la célula desde el torrente circulatorio. Por ello, su elección en el proyecto del Profesor Rustin del hospital Necker de Paris para estudiar con niños con Ataxia de Fredreich.

Los primeros resultados fueron esperanzadores (disminución de lesión en miocardio de hipertrofia ventricular). Posteriores estudios han apoyado el efecto terapéutico de la idebenona, pero se sigue investigando.

La tercera parte de la charla del Dr. Michel Koenig desembocó en la obtención de modelos animales de ataxia que permitan el estudio farmacológico amplio con idebenona u otros agentes. Se ha obtenido varios ratones, algunos poco o nada viables (knock out) y otros más prometedores. Las estrategias de diseño de la mutación llevaron a la creación de dos modelos diferentes de ratones: atáxicos "muscularmente" y "neuronalmente". Los cuales, con todas las salvedades, venían a plasmar modelos diferentes de ataxia donde se pudo estudiar bioquímicamente la presencia de alteraciones diferenciales (en los "neuronales" se vio que el complejo Fe-S se afectaba en paralelo a la aparición de síntomas neurológicos).

Las investigaciones progresan y ahora se sabe que los ratones que reciben Idebenona 9mg/kg mejoran en términos de supervivencia y actividad. Pero, aunque queda mucho por hacer, los modelos son cada vez más efectivos y útiles, lo que aclarará el panorama investigador.

Las ataxias tardías abundan en la Comunidad de Madrid quizás a causa del envejecimiento de la población.

La segunda parte se centró en aspectos terapéuticos que tanto nos interesan:
1- Estrategias rehabilitadoras clásicas, como el protocolo Frenkel para trastornos sensitivos y motores; ocupacionales, facilitación sensomuscular, terapias de deglución, y otras.
2- Estrategias farmacológicas (idebenona, amantadine, agonistas de 5hidrohitriptófano). Y por último estrategias de futuro (terapia génica, IGF1, etc).

Además el Dr. Arpa se detuvo en problemas asociados no menos importantes como ganancia de peso, ulceraciones y otras alteraciones.

Insistió en la idea de que la SCA9 es una entidad patológica inexistente, producto de la acumulación de datos dispersos que en cascada han ido decantándose etiológicamente deviniendo en enfermedades bien configuradas, en el plano genético y en el clínico, hasta completar el listado final.

La ataxia de mayor prevalencia entre las dominantes es la SCA3 (27 casos descritos en el territorio nacional) siendo la SCA7 la que muestra un mayor número de repetición de tripletes CAG.

La SCA1, ampliamente estudiada en España por los doctores Matilla y Volpini, demuestra ser una enfermedad cuya aparición está correlaciona directamente con el número de expansiones CAG y afecta primordialmente a las células de Purkinje concentradas en el cerebelo donde llegan de 15 a 30 millones en número.

El Dr. Genis nos ofreció una magnífica panorámica descriptiva de este tipo de células nerviosas tan ricas en terminaciones funcionales (hasta 160.000 conexiones cada una) y sin embargo, ¡tan vulnerables! La pérdida de función en ataxias cerebelosas es dramáticamente comprobada en las preparaciones microscópicas viéndose su descomposición y desarborización como signo de degeneración y muerte celular. En las ataxias dominantes 1, 2, 3, 5, 6 y 7 se produce este fenómeno de apoptosis celular, pero en otros tipos aún no está claro.

Señaló que el cerebelo es un órgano diana de procesos autoinmunes y que además esta parte del encéfalo sufre degeneración por causas tan diferentes como neoplasias, infecciones víricas y procesos cancerígenos. De entre las ataxias de aparición tardía con componente inmunológico (ILOCA) las formas crónicas estudiadas por el equipo del doctor Vilchez mostraban ciertas características especiales que las diferenciaban de otras ataxias mostrando mioclonía progresiva, inicio brusco, fases fluctuantes, etc.

Y en este grupo reducido de LOCA se trabajó en la búsqueda de soluciones inmunosupresoras, como en otras enfermedades autoinmunes, como la tiroiditis de Hashimoto, la intolerancia al gluten u otras.

Se trató de identificar pacientes que respondieran a tratamiento inmunosupresor a la búsqueda del antígeno diana (similar a los antígenos gliadina GAD, etc). Finalmente, se pudieron estudiar algunos casos que respondieron al tratamiento con inmunoglobulinas, valorando efectos neurológicos y bioquímicos en estudios de sintomatología y moleculares. Se trabajó con la escala de Trouillas modificada y con anticuerpos antineuronales, con toda una batería de ensayos sistematizados. Los pacientes, provenientes del área de Valencia (56 casos de ILOCA, 33 de ellos estrictos) fueron clasificados en correspondientes grupos según su diagnóstico (AF tardía, SCA esporádica, etc). El tratamiento con Ig intravenosa en 6 casos permitió observar notables mejorías, las cuales fueron mostradas en video, mejorías en la marcha, equilibrio y capacidad ambulatoria en general.

El 10 por ciento de los casos estudiados respondían al tratamiento, lo cual parece esperanzador abriendo una nueva vía de terapia para aquellas ataxias tardías de base etiológica autoinmune.

El sábado se inició la segunda sesión científica bajo el título de "Investigación de las bases moleculares de las ataxias cerebelosas: de los modelos animales al tratamiento terapéutico".

La Dra. Belén Rebollo, de la Oficina Española de Ciencia y Tecnología, de Bruselas, nos esbozó, paso a paso, el Programa Marco Europeo (el quinto ya finalizando y el sexto con sus innovaciones).

Organismos nacionales como CDTI, CSIC, CIEMAT, INI, que se dedican a I+D, están implicados en la recopilación de información y soporte técnico necesario para el acceso a las condiciones de trabajo, evaluación, ayudas y todo lo referente a este amplio marco de desarrollo de la Investigación básica y aplicada. Se describen las áreas prioritarias temáticas: áreas de cooperación internacional y, en concreto, lo más interesante para los afectados de ataxia, el Programa de Calidad de Vida y recursos Vivos, con accesos claves a entidades privadas u oficiales de Investigación, distintos temas en distintas áreas (neurociencias, enfermedades neurodegenerativas), y todos los instrumentos necesarios para adecuar el proyecto a cada necesidad tecnológica, financiera y de recursos humanos.

Las medidas de acompañamiento dan soporte a aplicaciones de programas detallando las condiciones de presentación de proyectos, conferencias, workshop, etc.

En la página web: http://sost.cdti.es se muestra además la forma adecuada de preparar propuestas, contratos, seguimientos, documentación, socios y todo lo relativo al proyecto de solicitud.

El VI Programa Marco arranca en 2003 y sus temas engloban aquellos que son de interés para nosotros (genómica, biotecnología, etc.) en las llamadas redes de excelencia, macroproyectos que engloban estudios de grandes centros; pero también hay espacio para los proyectos medianos y pequeños. Las redes temáticas de menor calado financiero cubren necesidades más concretas, y es en éstas donde tienen cabida los proyectos como el nuestro y donde hay que detallar todas las condiciones de trabajo.

Nueve pacientes , cinco varones y cuatro hembras, de 10 a 19 años han sido tratados con idebenona con dosis 5 mg/kg/dia. La valoración neurológica ha sido realizada en el hospital según la escala ICARS y el control bioquímico valorando el antioxidante en suero por HPLC en fase reversa. La incidencia de la alteración genética, plasmada en el número de repeticiones de GAA, en los resultados fue estudiada relacionando la concentración de idebenona en sangre con la severidad de la expansión.

La escala de ICARS valora en puntuación la actitud deambulante (34) funciones cinéticas (52) anomalías de movimiento ocular (6) y trastornos de lenguaje (8).

Los resultados mostraron una notabilísima mejoría en los escores cinéticos sin apreciar efectos secundarios y sin observar cambios relevantes en la miocardiopatía (a diferencia de otros estudios). La bioquímica mostró correlación inversa entre niveles de idebenona en sangre y número de repeticiones GAA. Lo cual, aún sin explicación segura, parecería indicar una mayor captación tisular del análogo de coenzima Q en los pacientes más afectados.

El equipo espera completar el estudio con el correspondiente seguimiento farmacocinético que podría revelar alguna incógnita. Sin embargo, la mejoría contrastada con valoración seria de los parámetros neuromotores ya indica, con todas las precauciones de índole estadística, a mantener, que la idebenona revierte sintomatología sobre todo en pacientes poco afectados o cogidos en estadios tempranos, sugiriéndose además la posibilidad de aumentar la dosis del antioxidante de 5 a 10 mg/kg dada su biocompatibidad y tolerancia.

Esperanzador estudio el del equipo de la Dra. Pineda que tiene su paralelo en otros estudios que llevan a cabo en Italia. y Francia.

Sus propiedades neuroprotectoras son valoradas en el estudio que compara los niveles de IGF1 Insulina, BP1 y BP3 (proteínas ligantes), como parámetros de control en los que se aprecia en los animales atáxicos valores disminuidos en las dos primeros y elevados en los otros dos (índices contrastados de función neuronal). En el trabajo se pone de manifiesto, además el carácter protector de la IGF1, su función antiinflamatoria y angiogénica. Este magnífico estudio se puede aplicar a todas las ataxias gracias a la escala de evaluación empleada y su simplicidad técnica.

La IGF1 es un componente natural que se sintetiza y carece de toxicidad, por lo que se presenta como candidato óptimo en estudios farmacodinámicos y cinéticos con la consiguiente mejora en el protocolo de administración. En este sentido, el ponente señaló la actual disponibilidad de otros sistemas de liberación de sustancias como las microesferas subcutáneas u otros ya implantados actualmente en terapias diferentes.

Las células madre se obtienen de blastocistos de 5 días en el embrión (de fecundación in vitro o, bien, de clonación terapéutica). Su cultivo y posterior diferenciación se basan en tecnologías ya muy avanzadas y relativamente sencillas.

Otro tipo de células madre las hallamos en tejidos adultos (piel, sangre) siendo multipotentes es decir pueden diferenciarse en algunos tipos de células. Estas células de reemplazo se están estudiando y todavía tenemos que saber mucho sobre la neurogénesis: proceso de regeneración que posibilita la aparición de neuronas nuevas en el organismo.

Las células de bulbo olfatorio de cerebro de animales generan células nuevas que son crecidas con factores de proliferación del tipo TBGF y otros mitógenos.

Utilizando como marcador neuronal la nestina los experimentos muestran la acción critica de IGF1 e Insulina en el mantenimiento y protección de las nuevas células neuronales. Los estudios avanzan datos sobre proliferación celular, aparición de sinapsis (mediante la sinapsina) y otros eventos implicados en el desarrollo complejo de la célula más compleja del organismo.

En la ataxia cerebelosa se produce atrofia: las células de la corteza degeneran y mueren, pero, ¿por qué degeneran? El trabajo desarrollado desde 1992 por varios grupos entre ellos el del Dr. Matilla aclara el problema.

La proteína no pierde la función a causa de la mutación por repeticiones de CAG. La ataxina-7 se expresa en todas las células y sólo degenera en algunas pocas, las células de Purkinje entre ellas. Estas células son muy vulnerables. La ataxina-7 es una proteína que secuestra a otra llamada LANP, proteína nuclear produciéndose inclusiones nucleares visibles con anticuerpos específicos.

El sistema ubiquitina proteosoma, maquinaria de "limpieza nuclear", está implicado en esta acumulación nuclear perniciosa. Consta de varias unidades con varias enzimas ATPasas que confieren energía. Una unidad de las ATPasas, la S4 se une a cualquier proteína ubiquitinizada que se vaya a degradar y la despliega, tal es la función de la S4. Pero cuando la proteína en cuestión es ataxina-7 mutada (con poliglutamina porque hay repeticiones CAG) S4 no puede desplegar la estructura polipeptídica porque no se une a ella y se acumula en el núcleo provocando toxicidad y muerte celular. A mayor número de glutaminas (más de 10 no se produce interacción, hay enfermedad), mayor riesgo de neurodegeneración.

Con experimentos de inmunofluorescencia se ha visto que la ataxina-7 no puede unirse a la unidad S4 . Los productos insolubles derivados de esta deficiencia bioquímica son los responsables finales de la muerte celular y con estos trabajos se dilucidó en la década de los noventa parte de la disfunción originada por la mutación en repeticiones de CAG propia de las ataxias dominantes.

El síndrome de Parkinson supone una pérdida de neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra que inerva el estriado. El equipo de Reynolds en 1992 obtuvo células proliferadas con EGF, factor de crecimiento epidermal. Esto supuso en esa época una alternativa de células madre a las embrionarias.

Pero las células obtenidas pueden ser o no catecolaminérgicas. Había que descubrirlo y se hizo con EFG básico y proteína kinasa como iniciadores. La enzima clave de las neuronas a perseguir es la tyrosina hidroxilasa y las células que manifiestan esta enzima a los 5, 7, 10 días de siembra son catecolaminérgicas. Pero el proceso es mucho más complejo estando implicadas moléculas como MAPkinasas, Fosfolipasas y PKC.

La ponencia se extendió sobre un modelo experimental de degeneración nigroestrial con una detallada disección de los procesos bioquímicos afectados. Sin embargo, lo que pareció quedar más claro es la posibilidad de regeneración neuronal a partir de células madre multipotenciales de origen no embrionario y su aplicación en sistemas degenerados.

Una vez hallada la lesión, hay que repararla y en términos moleculares. Esto se investigó mediante la participación de una vieja conocida: la IGF1, que recompone el tejido axonal mediante mecanismos cada vez más estudiados que implican procesos de fosforilación entre otros. Es una vía abierta en la investigación básica que dará frutos a corto plazo.

Toda la problemática de los agentes virales de transferencia génica fue expuesta sobre la base de la seguridad que debe ofrecer un sistema de tranfección, que aprovecha la ingeniería viral (única en la naturaleza), pero invalida su patogenicidad.

El modelo no es otro que el amplicon o partícula viral, en este caso de HSV1, que accede bien a las células Purkinje (neurotrófico), capaz de transferir genes con la ayuda de otros virus atenuados o cooperantes sin ningún riesgo adicional. El amplicon sólo es capaz de introducir el gen o genes deseados (empaquetados) en el DNA huésped persistiendo como episomas no integrados después de su función primaria. Así, se ha visto con el gen de lacZ (betagalactosidasa) introducido en cerebelo de ratas, en un experimento mostrado por el Dr. Díaz Nido, que nos aclaró la nueva perspectiva de la terapia génica segura. Pero queda mucho por recorrer en este campo y esperamos nuevos hallazgos complementarios.

La patología miocárdica deviene, como ahora ya se empieza a conocer, en una deficiencia muscular relacionada con la mutación de la frataxina, expresada, sobre todo, en neuronas y corazón, originando estrés oxidativo en la mitocondria. Estudios ya avanzados dan prioridad al examen del miocardio en estos enfermos, y algunos agentes antioxidantes han probado ser efectivos en AF gracias, en parte, a su efecto miocardioprotector con reducciones notables de la lesión hipertrófica.

El seguimiento de las lesiones miocárdicas se hace indispensable en Ataxia de Friedreich como complemento a la evaluación de la enfermedad en otros aspectos.